510(k)技术文档资料是医疗器械FDA注册的核心和难点，2024年1月8日，美国FDA发布《无菌类器械上市前通知(510(k))申报资料中关于无菌证明资料的递交及审查》指南文件。该指南文件阐明在无菌类器械510(k) 申报资料中应包括的灭菌过程、热原信息，一起看正文。

一、背景

无菌类器械510(k)中，成熟的灭菌方法包括蒸汽灭菌、干热灭菌、环氧乙烷（EO）灭菌、辐射灭菌、汽化过氧化氢、臭氧等。正在开发的全新灭菌技术并将用于I类和II类器械生产的，被视为新方法。应认真评估使用这些技术灭菌的器械是否符合GMP。对于采用新灭菌技术灭菌的器械，FDA计划先审查其制造机构再授予510(k)许可，这将有助于确保器械的安全性和有效性，降低对人体健康带来的风险。

二、适用范围

该指南仅限于采用基于微生物灭活、生产最终灭菌过程无菌类器械的510(k)审查。上述灭菌过程的示例包括辐射灭菌、蒸汽灭菌、EO灭菌和新技术灭菌。不包括下述情况：

1.灭菌器本身是受510(k)管制的医疗器械。

2.基于微生物排除而非微生物灭活的过程，示例包括药品生产中常用的除菌过滤法和无菌处理。

3.对包含动物源性材料（即人类或动物组织）的医疗器械进行灭菌的过程。

4.使用液体化学灭菌剂的过程。

5.供一次性使用器械再处理人员使用的过程。

6.关于在医疗保健机构进行再处理的可重复使用器械（以及需要在医疗保健机构进一步灭菌的非无菌一次性使用器械）。

最后，FDA指出，制造环境中使用的灭菌方法应符合FDA质量体系（QS）法规要求（21 CFR第820部分）。

三、灭菌方法

成熟方法和新方法的定义如下，并提供了每个类别的示例。

成熟的灭菌方法：

1.成熟A类：这些方法有较长的使用史，有多种渠道来源的信息可证明其安全有效，例如大量文献、510(k)许可或者上市前批准（PMA）申请获批以及令人满意的QS检查结果。对于成熟方法，例如干热灭菌、EO灭菌、蒸汽灭菌、辐射灭菌和汽化过氧化氢灭菌，其开发、确认和常规控制已有自发制定的共识标准，且已获得FDA认可。

示例：干热灭菌、将器械置于固定的刚性容器中进行EO灭菌、湿热或蒸汽灭菌、辐射灭菌（例如，伽马辐照、电子束）、汽化过氧化氢（H2O2）。

成熟B类：还有一些其他的成熟方法不存在已获FDA认可的专门的共识标准，但可获得已发表的关于其开发、确认和常规控制的信息。示例：臭氧（O3）、柔性袋系统（例如：EO置于柔性袋系统中、扩散法、注射法）

新灭菌方法：

新灭菌方法指的是尚未被FDA审查并认为其足以有效灭菌相应器械使其适用于预期用途的方法。相关的已发表信息极少或不存在，FDA尚未全面评估灭菌开发和确认数据（即尚未授予采用此类方法灭菌的器械FDA许可510(k)或者批准PMA），而且也没有FDA认可的关于开发、确认和常规控制的专门的共识标准。

如果灭菌方法采用的化学试剂尚未作为化学灭菌剂获得FDA许可或批准，或者在科学文献查找不到其作为化学灭菌剂使用的证据，则该灭菌方法被视为新方法。另外，如果灭菌方法同时使用多种化学试剂，而这种组合方式尚未作为灭菌剂获得FDA许可或批准，则该灭菌方法被视为新方法，即使该组合方式中每种化学试剂单独使用时均作为化学灭菌剂获得FDA许可或批准。对于FDA尚未评估过的特定过程，如果已获FDA许可灭菌器的参数发生改变，或者之前已获许可或批准的申报资料中过程确认数据并未被评估且认为是充分的，这些方法也被视为新方法。示例：汽化过氧乙酸、高强度光或脉冲光、微波辐射、声波、紫外线。

四、无菌类器械的灭菌信息

A.成熟灭菌方法

510(k)申报资料应包括所有下述信息。

1. 对于灭菌方法，申请方应提供以下信息：

a. 关于灭菌方法的描述；

b.关于灭菌室的描述，如果灭菌室不是刚性的、固定的（例如，柔性袋）；

c.对于成熟B类：

如果灭菌器已获510(k)许可，则提供510(k)编号以及灭菌器的品牌（即制造商）和型号。如果灭菌器尚未获得510(k)许可，则应予以说明；如果采用该方法灭菌的器械已获得510(k)许可或PMA批准或者HDE，则指明之前评估该方法的申报资料编号或含有该信息的器械主文档。

d.灭菌位置；

e.指明辐射灭菌剂量；

f.化学灭菌剂（例如：EO、H2O2），应指明器械上该灭菌剂的最大残留量，并解释其可以接受。

2.关于灭菌方法，描述用于确认灭菌周期的方法（例如：半周期法）。还应阐明器械满足所有相关标准的情况。如果没有已获认可的标准，则应提交关于该灭菌过程的全面描述和完整的确认方案，以供审查。

3.对于无菌类器械，应指明其无菌保证水平（SAL）为10-6，除非器械预期仅与完好皮肤接触。FDA建议预期仅与完好皮肤接触的器械的SAL为10-3。

4.以下类别的器械应符合热原限值规范：植入物；与心血管系统、淋巴系统或脑脊液直接或间接接触的器械，包括具有类似全身暴露的器械；或被标记为无热原的器械。

注：监管机构建议使用“不具有致热原性”或“符合热原限值规范”来代替“无热原”，除非可以证明热原已被彻底清除。另外，对于应满足热原限值规范的器械，建议在标签中指明该器械不具有致热原性。

申请方应提供下述信息：

a.描述确定器械满足热原限值规范的方法（例如：细菌内毒素试验（BET）；

b.对每个批次进行内毒素试验，或者不进行内毒素试验，则提供用于过程中试验和/或成品放行的抽样计划信息的声明；

c.指明所选试验限值；和

d.解释为什么选择这样的内毒素限值。

建议BET的内毒素限值如下：一般医疗器械（例如，血液接触和/或植入式器械）为20个内毒素单位（EU）/器械，接触脑脊液的器械为2.15 EU/器械。参见：

5.申请方应描述器械包装（无菌屏障系统）以及该包装如何维持器械的无菌性，并描述包装试验方法，但无需描述包装试验数据。

B.新灭菌方法

除上文指明的信息外，对于所有的新灭菌方法，申请方还应该在510(k)中提供下述信息：

1.关于灭菌过程的全面描述；

2.用于确认灭菌周期的方法（例如，半周期法）；

3.确认方案；

4.灭菌确认数据。申报资料中还应指明所有适用的已发表科学文献。关于新灭菌方法，根据申报的特定器械，FDA可能还会要求提供更多的信息。

以上是对FDA该文件主要内容的简介。对其进行研究探讨，有助于借鉴国际先进经验和工作方式，提高我国对无菌产品的审评效率，降低临床使用风险，从而更好地促进我国医疗器械行业发展。