引言：自从总局发布关于对日本富士瑞必欧株式会社的乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）检测试剂盒不予注册的公告（2016年第44号），刷爆医疗器械研发朋友圈，这是一个信号，就像我们在看到2015年的722公文一样，戏称“七二二惨案”。2016年的医疗器械行业整顿已正式开始，并且是拿诊断试剂祭旗，二二七风云，个中滋味，局内人最清楚。我们还是练好内功，以不变应万变。

这个让国家局加班加点发布公告不予注册的试剂盒主要问题是：

（一）企业人员编造存档资料。检查组在上海市公共卫生临床中心检查时，该机构提供的“临床试验项目档案文件目录”记载的18项文件中启动会议记录及培训记录、监查访视记录、试剂运送记录、机器维护记录、其他需要说明的问题共5项文件是企业人员在检查前一天补填并存放入机构的归档资料中以应对检查。

(二) 试验数据不能溯源。上海市公共卫生临床中心承担的360例另加25例同源比对的样本在检测用的全自动免疫分析仪G1200(序列号：JL 120625B)（该设备由申请人提供）中无源数据；上海市公共卫生临床中心不能提供临床研究方案和研究报告原件，北京佑安医院不能提供临床研究方案原件。

(三)研究报告中描述的样本病种与实际不符。临床研究总报告中明确急性乙型肝炎样本共入选40例，上海市公共卫生临床中心研究报告中样本为9例，抽查其中5例，临床诊断均为非急性乙型肝炎；北京佑安医院研究报告中样本为12例，经核对试验机构HIS系统，其中9例标注的诊断内容为非急性乙型肝炎；解放军第三〇二医院研究报告中样本为19例，经核对试验机构LIS系统，其中1例为非急性乙型肝炎样本。

（四）研究报告中描述的样本冻存期与实际不符。临床研究报告中描述的是样本采集后在-20°C冻存不超过一个月或-80°C冻存不超过6个月，但在上海市公共卫生临床中心抽查发现6例样本采集时间为2012年和2013年，而该试验在2014年8月后开展；在北京佑安医院抽查发现1例样本采集时间为2013年11月23日，检测日期为2014年12月11日。这些样本冻存时间均超过6个月。

（五）试验过程由企业人员操作。上海市公共卫生临床中心的试验操作过程是由企业人员使用自行提供的检测仪器完成的。

针对这5个问题，我们企业要改变观念，不再让企业的销售人员，研发人员兼职做临床监查员，从去年7月22日，时代变了，专业的事交给专业的人吧。譬如，就这医疗器械临床试验方案设计，也是需要技术含量的。

要开展临床试验，设计临床试验方案是必要的，合格的临床试验方案需结合国家食品药品监督管理总局最新发布的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的体外诊断试剂临床试验方案的设计要求以及结合产品特点、临床预期用途来制定。

1 临床试验方案内容

1．1 伦理方面

法规指出体外诊断试剂临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。也即方案要以试剂盒临床性能评估考核为主，检测结果不对病人发布，且不作为临床诊治依据为宗旨设计。

方案中应提及：临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。临床前研究结果支持进行临床试验。

是否符合伦理要求是决定临床试验能否开展的关键。

1．2 试验要求方面

法规要求： 申请人应在符合相关资质要求的临床单位开展，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案。所以设计方案时必须考虑这几点：符合要求的临床单位、满足临床试验最低样本量、临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求。

符合要求的临床单位

应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择获得国家局资质认可的临床试验机构。要求要在有符合试剂盒检测用的样本的地区的医院开展。例如检测登革热病毒的试剂盒，样本要感染登革热患者的血液样本，就应该选择登革热高发地区的医院。

满足临床试验最低样本量

要求样本量要满足能正常开展临床试验，样本量不能太少。各临床试验机构样本量和样本分布应相对均衡。例如：按指导原则要求，属第三类的产品，临床研究的总样本数至少为1000 例。其中阳性病例数视各临床单位实际收治患者情况确定，但应满足统计学要求。

临床预期用途

应该涵盖试剂盒的检测方法、检测物，说明试剂盒的用途。例如：试剂盒采用XX 方法，可对XX标本中XX 进行检测。

相关疾病的流行率

可在临床试验方案的背景里提及，每一份方案都应该有一个临床试验背景来描述相关疾病、目前主流检测方法等等，相关疾病的流行率可简单叙述。

统计学要求

国家局有发布相关试剂技术审评指导原则的，可以根据指导原则要求来制定统计学内容，没有特定统计要求的一般可以统计Kappa 值、符合率、相关系数、线性等常规的统计。合理的统计学设计是十分重要的， 统计分析是证明临床性能的有力数据支持。

除以上几点外，设计方案还应考虑临床试验采用的操作方法、试验样本入选要求以及试验持续时间等。例如：试验采用盲法、对比试验设计，采用对照试剂和考核试剂同时进行盲法检测，试验结束后揭盲，对不符标本进行复检；根据对照试剂检测结果将受试标本分为病例组（阳性组）和对照组（阴性组）等；试验样本主要选取何种病例作为入选病例、样本类型为何种、临床试验持续时间几个月等。

2临床试验方案具体格式

2．1 试验背景

试验背景可以涵盖被测物质的介绍，通过背景可以了解被测物质的基本情况， 还可以介绍目前检测用的主要方法， 这样可以体现试剂盒使用的方法处于怎样的水平。尤其对于申报创新产品，由于运用了新的技术方法，更应突出产品具有显著的临床应用价值，例如更便捷、更灵敏、更省时、成本更低等等。此外，还可以提及产品的应用前景等。

2．2 预期用途

可以算作是对背景的总结， 可用简短的一段话来概括。

2．3 试验的方法，内容和目的

例如临床试验采用XX 方法的试验设计。将样本编码，采用对照试剂和考核试剂同时进行检测，对不符标本进行复检。根据对照试剂检测结果将标本分为阳性组和阴性组，将考核试剂检测结果与其进行比较分析， 用以评价考核试剂的临床应用性能，并对有效性及安全性提供重要的依据。

2．4 整个试验过程

介绍整个试验流程， 例如检测指标→试验对象入选要求→研究样本→数量及分组方法→ 样本跟踪研究→ 选取的对照试剂→ 质控→结果的统计分析方法。

2．5 试剂盒性能评价和统计分析

要用数据来支持试剂盒的性能，包括普遍采用的包括灵敏度、特异度、准确度、Kappa 值、相关系数、线性回归分析、可靠性、效益评价等。

试剂盒性能评价

灵敏度又称阳性符合率，取值范围在0％～100％之间，其值越接近100％，真实性愈大。

特异度又称阴性符合率，取值范围在0％～100％之间，其值越接近100％，真实性愈大。

准确度又称总符合率，取值范围在0％～100％之间，其值越接近100％，与对照方法符合程度越高。

Kappa值用于2 种试剂盒测值一致性的评价。又称吻合度系数，Kappa 值在0～＋1 间判断一致性才有意义。Kappa 值越大，表示一致性越好，吻合度越高。一般认为Kappa 值≥0．75，说明已经取得相当满意的一致程度。若Kappa 值＜0．4，则说明一致程度不够理想。

相关系数r 代表2 种试剂盒测定结果的相关程度， 越接近于1 表明考核试剂盒与对照试剂盒检测结果的相关程度越好。

线性回归分析评价2 种试剂盒测定结果的线性程度。考核试剂盒的结果与对照试剂盒结果所呈现的图越接近于一条直线，表明考核试剂与对照试剂测值所呈的线性越好。

可靠性即检测阴阳性质控，结果应符合要求。

效益评价就是对整个试验的操作、结果分析、质量控制等过程做的综合评价，表明试剂盒的临床应用价值。

统计分析

应结合试剂盒性能评价中的评价指标进行统计分析，用于支持试剂盒性能评价。统计分析灵敏度、特异度、准确度、Kappa 值、相关系数、线性回归等指标见表1。

用下列公式计算：

灵敏度＝A ／ （A＋C）×100％

特异度＝D ／ （B＋D）×100％

准确度＝（A＋D）／ （A＋B＋C＋D）×100％

Kappa 值、相关系数、线性回归等通过SPSS 15．0 统计软件进行分析计算。只有当这些评价指标的结果符合相关要求时，才能表明试剂盒的性能评价符合临床应用需求，达到了临床试验的目的。

3结论

综上所述，符合要求的临床试验方案，应当包括充分的背景介绍、试验机构和样本的选择、详实的试验流程、充分的性能评价、合理的统计分析等。临床试验方案设计的合理、规范、全面，才能充分的验证试剂的临床性能，提升可信度，使临床试验机构和审批部门更认可整个临床试验过程的质量。